制药商须要重视质量与成本效益。药厂平日是在实验室内对样品的质量进行考验评估。FDA 已经鼓励制药业应用 PAT 行动筹划中所述的在线对象，目标是更好地舆解与控制制造过程。
本白皮书将重点评论辩论用于协助生物反竽暌功器以及产品提纯与下流加工过程中 pH 与消融氧测量的新技巧。pH 与消融氧的测量仍然是传统的对象。智能传感器治理 (ISM) 是对这些测量参数的冲破性改进，可供给有助于优化过程分析设备应用寿命、机能与靠得住性的┞凤断对象。在问题出现之前提前猜测比在传感器出现故障时快速应对好得多。智能传感器治理意味着过程安然性与临盆效力进步，中断时光削减。

iSense ISM Asset Suite

传感器中的内置 ISM 技巧因为具有“即插即测”功能，是以可确保快速启动，并且供给上述先辈的┞凤断功能。ISM 可赞助决定传感器鄙人一批次再次应用是否安然，或是否须要进行保护（如改换膜）。此外，光学传感器具有最佳可用性，这是因为这种传感器与极谱传感器比拟，无需极化操作。
因为多种原因，制药业不宁愿在本身的制造过程中采取新技巧，个一一种原因是它们认为当前律例对于履行新体系晦气。这种不宁愿立场毕竟会获点缀变，这是因为应用新技巧可缩短制药周期、加快产品上市速度以及进步药品德量，大年夜而使行业受益非浅。

在熟悉到有须要改变制药业的不雅念之后，FDA 于 2002年推出了一项名为“21 世纪药品临盆质量治理规范：基于风险的举措”新行动筹划。该筹划使得 FDA 积极呼吁采取过程分析技巧 (PAT) 对象，目标为使制药公司更好地“懂得与控制制造过程”(http://www.fda.gov/Cder/OPS/PAT.htm)。这些 PAT 技巧包含持续改进与常识治理对象以及数据采集与分析对象。

制药业袈溏期在评论辩论 PAT 时，经常将在过程傍边实施更多的分析测量视为向实现 PAT 合规目标迈出的一步。然而，PAT 既不消来改进过程的细微环节，也不消来更好地控制不良过程。其目标挺指更大年夜愿景，那就是以一种整体方法设计、监测与控制全部制造过程，以确保将原材料高效并且靠得住地改变为最高质量产品。这并不料味着 FDA 期望制药商沃森仪表投资购买昂贵的分析设备。

“PAT 重点强调的是懂得与控制过程，而不是为此试图寻找外来技巧。”（Ajaz Hussain，FDA 前副总监 —制药技巧（2004 年 10 月））。

如同本白皮书将要阐述的那样，用于测量 pH、消融氧等问导誓过程分析对象在赞助制药商实现 PAT 目标方面发挥侧重要感化。
该光学传感器的核心是一个包含固定标记分子的氧敏感层。它们接收发光二极管发出的光，并且可以或许以不合波长的光（荧光）释放能量。荧光取决于标记分子情况下的氧气量。这一效不雅可用于测定样品介质中的氧气浓度。

测量灯揭捉证

智能传感器治理作为一种 PAT 对象


在制药过程傍边，下流加工阶段平日须要支撑的费用最多，鉴于此，采取 PAT 对象与技巧对于缩短这一阶段的临盆周期进而降低成本异常有利。

为了赞助实现这一目标，分析测量点必须供给精确并且及时信息，确保尽可能早检测到目标工艺参数漂移。此外，传感器应当易于保护、具有较长的应用寿命并且高度靠得住，这是因为因传感器故障引起的不测停产会造成巨大年夜的经济损掉。

新增的一个模仿-数字旌旗灯号转换器与内置的存储器是对数字 pH 与消融氧测量的一次概绫屈性的立异。市情上已有感应式的非接触即插即竽暌姑型连接器的传感器，用于避免出现受潮与腐化等问题。此外，低阻抗数字旌旗灯号不会受到湿气影响。梅特勒-托利多半字 ISM 传感器具有异常先辈的┞凤断功能，是用于耗时的校准与保护操作的幻想解决筹划。

具备 ISM 功能的传感器将其特有的数据连同校准数据以及有关当前过程的数据存储在内置的芯片里，并将其主动传递至所连接的变送器。

ISM 技巧可以或许供给针对各个测量点量身定制的专业信息。ISM 体系采取“高等诊断”测量功能，可保存与传感器与过程相干的所稀有据，并将其具体清楚地显示在变送器的图形界面上。这可确保测量点赓续获得优化，这是因为可对所有的重要情况进行猜测，在临盆中断之前及早采取改┞俘办法。例如：对于 pH 测量而言，监测参比体系至关重要。ISM 供给在线玻璃阻抗与参比监测功能。这些数据以图形方法在传感器网格图上汇总，并在变送器上显示（图 1）。万一阻抗读数两者或者个一一个向收集示意图的中间点偏离过大年夜，则表示即将出现故障，如许可在传感器出现故障之前将其改换掉落。

图 1：经由过程传感器机能网格图进行的可视化参比体系监测

肯定传感器耗费度一种被称为“传感器耗费度”的┞凤断参数可指导某一过程中应用的一台传感器状况的改变程度（图2）。以上述阻抗示例为例，可在耗费度高的传感器在操作过程中产生故障之前提前将其改换，如许可削减不测中断变乱的频发次数。可零丁为各个测量点设置所许可的最大年夜耗费度，大年夜而根据过程所需的置信程度作出调剂。如许，可将保护策略大年夜被动、昂贵与弗成猜测的工作流程变为完全主动的优化流程。这是持续改进的一个示例，也是 PAT 行动筹划的一个方面。

图 2：经由过程传感器耗费度监督器进行主动保护

传感器耗费度参数的部分功能是监测 CIP 与 SIP 轮回频率。这些对于批量过程中 pH 与消融氧传感器发挥精确功能至关重要；然则它们会对传感器的斜率产生晦气影响，大年夜而导致测量欠妥以及传感器过早出现故障的情况产生。为解决这一问题，工厂操作员平日对传感器的汗青数据进行人工立案，并依此制订保护筹划。ISM 传感器具有一个内置 CIP 与 SIP 计数器，该计数器可检测传感器用于热轮回的时光。该数据存储在内嵌芯片中，然后被主动上传至变送器。当跨越设定的最大年夜轮回次数时，将会发出戒备。如许，可避免应用有可能在过程中产生故障的传感器。

iSense 资产套件

因为 ISM 传感器中发出的旌旗灯号为数字旌旗灯号，是以可只需经由过程 USB 端口即可与 PC 或标记本电脑连接。如许可使传感器和梅特勒-托利多 iSense AssetSuite 软件通信，该软件供给不合的分析、校准和文档记录对象。关键机能表可使您无需应用变送器，只需一眼即可评估 ISM 传感器的状况。iSense 软件具有一个更为有效的功能，那就是许可经由过程 PC/标记本电脑对传感器进行校准。因为在实验室内进行精确预先校准会使传感器在现场应用中具有更优良的机能，是以对于大年夜型生物反竽暌功器而言这是一个巨大年夜的长处，可进一步实现 PAT 目标。

光学氧气传感器

在发酵过程中，供气和搅拌速度根据测定的消融氧浓度值调剂，以此供给微生物的最佳发展情况。哺乳动物细胞培养在制药业中的应用日渐增多，然则与细菌培养比拟，哺乳动物细胞培养对于其情况变更加倍敏感，并且其发展速度相当迟缓。在长达整整 5 周的批量临盆中，光学氧传感器完全证清楚明了自身实力，即在长时光过程傍边只会出现细微漂移。稳定的测量可确保批次一致性，这是 PAT 的另一目标，同时可保持最佳的发展情况。梅特勒-托利多的新光学氧传感器可用在小型、耐高压加热的生物反竽暌功器以及大年夜临盆范围的反竽暌功器中。

ISM 验证对象包可按照 GMP 规矩请求确保无需应用传感器即可对测量点进行验证。在不合温度以及不合缺点状况前提下，由五台设备构成的一套体系可模仿两个固定值。还可验证 SIP/ CIP 计数器等 ISM 重要参数以及动态应用寿命指导器。

浊度传感器

在线浊度传感器可供给由细胞悬浮物散射的光线数量及时读数。这是因为细胞悬浮物的浊度与细胞数量直接相干，与光密度测量的接洽关系性极佳。知道浊度意味着可经由过程调节养分问导誓添加以及生物反竽暌功器培养基的移除速度来控制持续培养中的微生物晃荡。如不雅将此晃荡复制到此过程傍边，则在线浊度测量同样与PAT 目标一致。
停止语

PAT 行动筹划中的建议只是建议，并非规定。然则，这并不料味着在相干律例出台之前，制药业应当持续以不宁愿的立场对待新法度榜样实施。



如上所示，运器具有 ISM 技巧的梅特勒-托利多过程分析传感器可确保更好地懂得生物工艺与在线监测，这些对于反馈控制以及确保一致质量弗成或缺。之所以可以或许与 PAT 兼容，这与懂得与应用梅特勒-托利多技巧供给的数据密弗成分。此外，ISM 传感器有助于进步批次质量、削减不测停产次数以及减轻保护包袱，所有这些均相符 PAT 行动筹划。(end)